Лейкостим, 15 млнМЕ, раствор для внутривенного и подкожного введения, 1 мл, 1 шт.

1 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:

Действующее вещество: филграстим (рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) 150 мкг (15 млн. ME) или 300 мкг (30 млн. ME).

Вспомогательные вещества: маннитол 50 мг, декстран 60000 15 мг, натрия ацетата тригидрат 0,23 мг, уксусная кислота ледяная до pH 4,0, полисорбат 80 0,04 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачный, бесцветный или светло-желтого цвета раствор.

Лейкопоэза стимулятор

Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ).

Человеческий Г-КСФ - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Лейкостим®, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) Лейкостим® может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов. У некоторых из этих пациентов ещё до начала терапии может выявляться эозинофилия или базофилия.

Лейкостим® дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней.

Лейкостим® значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у пациентов, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Пациенты, получающие Лейкостим® и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с пациентами, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение препаратом Лейкостим® значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение препарата Лейкостим® как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток.

Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата Лейкостим®, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность препарата Лейкостим® у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) Лейкостим® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений. Назначение препарата Лейкостим® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Лейкостим® не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенные свойства филграстима не изучались. Филграстим не вызывал мутаций в геноме бактерий вне зависимости от наличия ферментной системы, необходимой для метаболизма препарата.

Было обнаружено, что некоторые злокачественные клетки имеют на своей поверхности рецепторы к Г-КСФ. Вероятность того, что филграстим может служить фактором роста для различного типа опухолей, не может быть исключена.

В исследованиях на крысах обоего пола не было обнаружено какого-либо влияния на фертильность и протекание беременности при применении филграстима в дозах до 500 мкг/кг.

В исследованиях на крысах и кроликах филграстим не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Всасывание:

После подкожного (п/к) введения филграстим быстро всасывается и через 2-8 ч достигает своей максимальной концентрации в сыворотке крови. Период полувыведения после внутривенного (в/в) или п/к введения обычно составляет от 2 до 4 ч. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы препарата и числа нейтрофилов. Учитывая зависимость клиренса от числа нейтрофилов, его насыщение при увеличении концентрации филграстима и снижение при нейтропении, можно говорить о преобладании линейного характера клиренса и линейном характере фармакокинетики. Абсолютная биодоступность после п/к введения составляет 62% при дозе 375 мкг и 72% при дозе 750 мкг. После прекращения введения филграстима его концентрация снижается до значений эндогенных величин в течение 24 ч.

У здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями перед проведением химиотерапии было показано уменьшение плазменной концентрации филграстима при его многократном введении. Увеличение клиренса филграстима в данном случае является дозозависимым, и степень этого увеличения, возможно, зависит от степени нейтрофилии у реципиентов, что согласуется с данными об увеличении нейтрофилзависимого клиренса при увеличении пула нейтрофилов. У пациентов, получающих филграстим после проведения химиотерапии, концентрация препарата в плазме оставалась на одном уровне вплоть до начала восстановления гемопоэза.

Распределение:

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объём распределения составляет 150 мл/кг.

Выведение:

Длительное назначение филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и изменению периода полувыведения. Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Период полувыведения - 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

У детей после проведения химиотерапии фармакокинетика филграстима сходна с таковой у взрослых пациентов, получающих с учётом массы тела те же дозы препарата, что позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетики препарата от возраста. Фармакокинетические данные у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

В исследованиях по применению филграстима было показано, что фармакодинамика и фармакокинетика у пациентов с тяжёлыми нарушениями почечной или печеночной функции аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Поэтому в этих случаях необходимость в коррекции дозы отсутствует.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечалась тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин.

Взрослые и дети

- Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга- с повышенным риском развития продолжительной и тяжёлой нейтропении.

- Мобилизация периферических стволовых клеток крови (аутологичные ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров (аллогенные ПСКК).

- Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, меньшее или равное 0,5 х 10⁹/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений.

- Стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, меньшее или равное 1,0 х10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

- Нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную или консолидирующую химиотерапию, для сокращения её продолжительности и клинических последствий.

Взрослые и дети

Ежедневно подкожно (п/к) или в виде коротких внутривенных (в/в) инфузий (30- минутных) на 5% растворе глюкозы (см. подраздел "Указания по разведению" раздела "Способ применения и дозы") до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Также препарат можно вводить в виде 24-часовых внутривенных или подкожных инфузий.

Выбор пути введения зависит от конкретной, клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

По 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев предпочтителен п/к путь введения. Имеются данные, что при в/в введении препарата происходит укорочение продолжительности эффекта. Однако остается неясной клиническая значимость этих данных. Выбор пути введения должен зависеть от индивидуальных особенностей пациента и клинической картины заболевания.

Первую дозу препарата Лейкостим® вводят не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Ежедневное введение препарата Лейкостим® необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.

После проведения курса химиотерапии (стандартные схемы) для лечения солидных опухолей, лимфом и лимфоидной лейкемии длительность терапии для достижения необходимого эффекта обычно составляет до 14 дней.

После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Лейкостим® может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Лейкостим®. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Лейкостим® до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.

Не рекомендуется отменять препарат Лейкостим® преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум.

После миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга

Ежедневно п/к или в виде в/в инфузии в 20 мл 5% раствора глюкозы (см. подраздел "Указания по разведению" раздела "Способ применения и дозы"). Начальная доза - 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путём непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Лейкостим® следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней (эффективность и безопасность терапии длительностью более 28 дней не установлены).

После максимального снижения числа нейтрофилов (надир) суточную дозу корригируют в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. Если количество нейтрофилов превышает 1,0 x 10⁹/л в течение трех дней подряд, дозу препарата Лейкостим® уменьшают до 0,5 млн. ЕД/кг в сутки; затем, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) превышает 1,0 x 10⁹/л в течение трех дней подряд, препарат Лейкостим® отменяют. Если в период лечения АЧН снижается менее 1,0 х 10⁹/л, дозу препарата нужно увеличить вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга

Для мобилизации ПСКК - по 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки путём п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой п/к инфузии (в 20 мл 5% раствора глюкозы (см. подраздел "Указания по разведению" раздела "Способ применения и дозы")) в течение 5- 7 дней подряд, при этом обычно достаточно одной-двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Лейкостим® необходимо продолжить до последнего лейкафереза. Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии - по 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока АЧН не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда АЧН поднимается с уровня менее 0,5 х 10⁹/л до уровня, превышающего 5,0 х 10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

По 1 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки п/к в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5 дня и при необходимости до 6 дня с целью получить CD34+ ≥ 4x10⁶ клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Лейкостим® для мобилизации ПСКК у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовалась.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Ежедневно, п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении: начальная доза - по 1,2 млн. ЕД (12 мкг)/кг в сутки; при идиопатической или периодической нейтропении: по 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки до стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5 х 10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата.

Через 1-2 недели лечения, в зависимости от реакции больного на терапию, начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1,5-10 х 10⁹/л.

У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы.

У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Безопасность длительного введения препарата Лейкостим® в дозах свыше 24 мкг/кг в сутки у пациентов с ТХН не установлена. Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 0,1-0,4 млн. ЕД (1-4 мкг)/кг в сутки однократно п/к до достижения и для поддержания нормального числа нейтрофилов (более 2,0 x 10⁹/л). У более чем 90% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. Небольшому количеству пациентов (менее 10%) для достижения нормального числа нейтрофилов требовалось введение доз препарата до 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки (максимальная суточная доза не более. 10 мкг/кг).

После достижения терапевтического эффекта необходимо введение минимальной эффективной дозы для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуемая поддерживающая доза 300 мкг в сутки п/к в среднем 3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов более 2,0 x 10⁹/л.

Применение у особых групп пациентов

Пожилой возраст

В исследованиях участвовало небольшое количество пожилых пациентов, специальных исследований данной группы пациентов не проводилось. Специальные рекомендации для пациентов старческого возраста отсутствуют.

Оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров старше 60 лет не проводилась.

Дети

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии: профили безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у детей, получающих, цитотоксическую химиотерапию, не отличались от таковых у взрослых.

Пациенты после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК: оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 лет не проводилась.

Пациенты с ТХН и онкологическими заболеваниями: эффективность и безопасность применения препарата Лейкостим® у новорожденных, страдающих ТХН, не установлены.

Тяжёлая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (АЧН менее или равное 0,5 x 10⁹/л) является показанием к длительному применению препарата Лейкостим® у детей с тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности осложнений, связанных с инфекцией (см. раздел "Показания").

В клинических исследованиях была доказана эффективность препарата Лейкостим® у пациентов в возрасте до 18 лет с ТХН и онкологическими заболеваниями. Профиль безопасности препарата у детей при лечении ТХН не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для пациентов детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью не требуется, так как их фармакокинетические и фармакодинамические параметры оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Указания по разведению

Лейкостим® разводят только 5% раствором глюкозы. При этом не допускается разведение 0,9% раствором натрия хлорида. Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 5 мкг в 1 мл.

Если Лейкостим® разводится до концентрации менее 1,5 млн. ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор следует добавить сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объёме раствора 20 мл, суммарные дозы филграстима менее 30 млн. ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина.

Разведенный Лейкостим® может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Однако Лейкостим® при разведении 5% раствором глюкозы совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена.и полиэтилена) и полипропиленом.

Готовый раствор препарата Лейкостим® хранится при температуре от 2 до 8 °С не более суток.

Безопасность препарата Лейкостим® для беременных не установлена.

Возможно прохождение препарата Лейкостим® через плацентарный барьер у женщин. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. При назначении препарата Лейкостим® следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

В исследованиях на крысах обоего пола не было обнаружено какого-либо влияния на фертильность и течение беременности при применении филграстима в дозах до 500 мкг/кг.

В исследованиях на крысах и кроликах филграстим не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Неизвестно, проникает ли препарат Лейкостим® в грудное молоко. Применять препарат Лейкостим® у кормящих матерей не рекомендуется.

Гиперчувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе.

- Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями (см. раздел "Особые указания"),

- Лейкостим® не может быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиопрепаратов выше рекомендованных.

- Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.

Пациенты с серповидно-клеточной анемией, патологией костной ткани (в том числе с остеопорозом), с вторичным острым миелолейкозом (ввиду ограниченности данных по безопасности и эффективности), при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию.

Побочные эффекты представлены по органам и системам в соответствии с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 10%), часто (от ≥ 1% до < 10%), нечасто (от ≥ 0,1% до < 1), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%).

Данные клинических исследований

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Лейкостим® не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления с одинаковой частотой отмечались у пациентов, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, общая слабость, воспаление слизистых оболочек (мукозит), анорексия; нечасто неспецифические боли; редко - обострение ревматоидного артрита.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в груди, боли в костях (особенно в костях с активным кроветворением) и мышцах (слабые или умеренные (10%), иногда сильные (3%), которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, часто - запор, диарея.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: в единичных случаях - преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, сосудистые нарушения (венноокклюзионная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме, у пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга; связь с применением препарата Лейкостим® не установлена).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, боль в горле, редко - инфильтраты в легких, интерстициальная пневмония, отек легких, в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (может иметь летальный исход).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, кожная сыпь, редко - синдром Свита (фебрильный острый дерматоз), кожный васкулит (механизм развития у пациентов, получающих филграстим, не известен).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции. Около половины аллергических реакций связаны с введением первой дозы, чаще - после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - нарушение мочеиспускания (в основном дизурия легкой и умеренной степени).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратимые дозозависимые изменения, обычно слабые или умеренные).

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях и мышцах (миалгия), в основном, слабые или умеренные (частота сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - спленомегалия (связь с применением препарата менее 3% случаев; во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась небольшая или умеренная степень спленомегалии с благоприятным клиническим течением; не было отмечено случаев гиперспленизма, спленэктомия не проводилась ни в одном случае). Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией, а также в различной степени выраженности встречается у большинства пациентов с СПИД; в таких случаях связь с применением препарата Лейкостим® не установлена.

Здоровые доноры (мобилизация аллогенных ПСКК)

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - обострение ревматоидного артрита.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях и мышцах, в основном слабые-и умеренные.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - кровохарканье, инфильтраты в легких.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - тяжелые аллергические реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкоцитоз (более 50 x 10⁹/л), наблюдался у 41% здоровых доноров, преходящая тромбоцитопения - (менее 100 х 10⁹/л), наблюдалась у 35% здоровых доноров, часто - спленомегалия (без клинических проявлений), нечасто - расстройства функции селезенки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - преходящее незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, нечасто - незначительное повышение активности аспартатаминотрансферазы (без клинических последствий), гиперурикемия.

Пациенты с ТХН

Частота нежелательных явлений при применении препарата Лейкостим® пациентами с ТХН со временем уменьшается.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции (в том числе боль) в месте инъекции (менее чем у 2% пациентов), артралгии (менее чем у 2% пациентов).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях и мышцах, часто - остеопороз (менее чем у 2% пациентов).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея (обычно после начала терапии), гепатомегалия (менее чем у 2% пациентов).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция (менее чем у 2% пациентов), сыпь (менее чем у 2% пациентов), кожный васкулит (у 2% пациентов).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль (менее чем у 2% пациентов, обычно после начала терапии).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, спленомегалия (в некоторых случаях может прогрессировать), часто - тромбоцитопения, нечасто - расстройства функции селезенки. Также выявлялись случаи носового кровотечения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия, протеинурия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - преходящее повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы без клинических проявлений, преходящая умеренная гипогликемия после еды, гиперурикемия.

Пострегистрационное применение препарата

Нарушения со стороны иммунной системы: в редких случаях аллергические реакции, включающие анафилаксию, кожную сыпь, крапивницу, которые могут развиваться в начале терапии или при последующем лечении филграстимом. В отдельных случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что предполагает наличие взаимосвязи между препаратом и нежелательным явлением.

При развитии серьезных аллергических реакций терапию филграстимом необходимо прекратить.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: на фоне применения филграстима описаны отдельные случаи серповидно-клеточных кризов, некоторые - с летальным исходом (см. раздел "Особые указания"),

У пациентов, получавших филграстим, часто наблюдались случаи развития спленомегалии (≥1% и <10%).

На фоне применения Г-КСФ (филграстима) описаны нечастые (≥0,1% и <1%) случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: описаны редкие случаи (более или равно 0,01% и менее 0,1%) синдрома Свита (фебрильный острый дерматоз). У пациентов с онкологическими заболеваниями при применении филграстима описаны случаи кожного васкулита (приблизительно 1 случай на 100000 пациентов, расчетная частота сообщений 0,001%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне применения филграстима описаны очень редкие (приблизительно 0,03 случая на 100000 пациентов (0,00003%)) случаи развития псевдоподагры (хондрокальциноза).

У пациентов детского возраста с ТХН, получающих длительное лечение филграстимом, описаны частые (≥1% и <10%) случаи уменьшения плотности костной ткани и развития остеопороза.

Лабораторные и инструментальные данные: у пациентов, получающих филграстим после цитотоксической химиотерапии, наблюдалось обратимое повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, активности щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы без клинических проявлений (обычно слабые или умеренные).

Случаи передозировки не отмечены. В исследованиях по трансплантации костного мозга пациентам филграстим вводился в дозах до 138 мкг/сутки без развития токсических эффектов. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.

Эффективность и безопасность введения препарата Лейкостим® в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам, назначать Лейкостим® за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном назначении Лейкостим® и 5-фторурацила.

Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном применении. Исследования по взаимодействию лития и филграстима не проводились.

Вследствие фармацевтической несовместимости нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 0,9%.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Лечение препаратом Лейкостим® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Описаны нечастые случаи возникновения разрыва селезенки, в отдельных случаях - с летальным исходом, на фоне применения Г-КСФ (филграстима). Учитывая эти данные, рекомендуется тщательное наблюдение за размерами селезенки с помощью клинического обследования (пальпация) и инструментальных методов (например, ультразвуковое исследование). Необходимо проводить прицельную диагностику при подозрении на разрыв селезенки или спленомегалию в случае жалоб пациентов или здоровых доноров на боль в верхнем квадранте живота или верхней плечевой области.

Согласно литературным данным, наличие серповидно-клеточной анемии и высокого числа лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. У таких пациентов следует регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Описаны случаи серповидно-клеточных кризов на фоне применения филграстима, некоторые - с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с серповидно-клеточной анемией при назначении препарата Лейкостим® (филграстима), тщательно оценив пользу и возможные риски.

В связи с частыми случаями развития тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим, рекомендуется тщательное наблюдение за количеством тромбоцитов.

Пациентам с патологией костной ткани, в том числе с остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Лейкостим® в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.

Действие препарата Лейкостим® у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников неизвестно. Лейкостим® увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов, поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофилов может быть ниже.

Действие препарата Лейкостим® на реакцию "трансплантат против хозяина" не установлено.

При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия инфильтратов в легких и ухудшением функции легких, можно предполагать развитие респираторного дистресс- синдрома взрослых. В этом случае терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Рост злокачественных клеток

Безопасность и эффективность применения препарата Лейкостим® у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое, внимание следует обратить на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Необходимо с осторожностью применять Лейкостим® у пациентов со вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае.

Безопасность и эффективность применения препарата Лейкостим® у пациентов с острым миелолейкозом de novo младше 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (транслокации t(8;21), t(l5; 17), inv(16)) не установлены.

Пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее чем у 5% пациентов, получавших Лейкостим® в дозах более 0,3 млн ЕД (3 мкг/кг в сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100 x 10⁹/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Лейкостим® следует регулярно (например, 2-3 раза в неделю) число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 х 10⁹/л, Лейкостим® следует немедленно отменить.

Если Лейкостим® применяется для мобилизации ПСКК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70 x 10⁹/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия препаратом Лейкостим® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Было показано, что применение препарата Лейкостим® для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Пациенты с ТХН

Трансформация в лейкоз ши предлейкоз (миелодиспластический синдром): особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких, как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (3%) пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Лейкостим®, наблюдался миелодиспластический синдром и лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз - естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом неясна. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе, моносомия 7. Если у пациента с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии препаратом Лейкостим®. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза Лейкостим® следует отменить. Неизвестно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом Лейкостим® пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Пациентам с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (>5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь данных явлений с применением препарата не выяснена.

Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых^: нескольких недель лечения препаратом Лейкостим®. При тяжелой хронической нейтропении в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента - 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 х 10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидньгх клеток-предшественников.

Прочее: следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% пациентов. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Пациенты, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34+, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0 х 10⁶ СD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза, и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень её выраженности. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с препаратом Лейкостим® эффективно при активации ПСКК.

Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии, курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества ("урожая") периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью препарата Лейкостим®, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа СD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к данным об их числе, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию СD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии. Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2,0 x 10⁶ СD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного - более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедура мобилизации ПСКК не несет непосредственной пользы для здоровых доноров и должна проводиться только в целях аллогенной трансплантации.

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора, также особое внимание следует обратить на наличие инфекционных заболеваний.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 х 10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75 х 10⁹/л - у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 х 10⁹/л после проведении процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100 х 10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75 х 10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Лейкостим® должен быть отменен, или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70 x 10⁹/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, ультразвуковое исследование).

Нельзя исключить риск появления клона злокачественных опухолевых клеток. В центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения препарата у здоровых доноров.

Оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не проводилась.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима

Применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции "Трансплантат против хозяина" по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При очень быстром положительном ответе на терапию возможно значительное увеличение количества нейтрофилов после введения начальных доз препарата Лейкостим®.

При лечении препаратом Лейкостим® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное количество нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель, и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии 300 мкг в сутки по альтернирующей схеме возможны значительные колебания числа нейтрофилов.

С учетом колебаний значения абсолютного числа нейтрофилов, для определения истинного максимального снижения числа нейтрофилов (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

Монотерапия препаратом Лейкостим® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленную миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) или' их большего количества в составе комбинированной терапии, больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит.

У пациентов с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. Эффективность препарата Лейкостим® при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (остеомиелитом) или опухолевым поражением не установлена.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Необходимо избегать энергичного встряхивания.

Перед введением раствор препарата Лейкостим® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.

Флаконы и преднаполненные шприцы с препаратом Лейкостим® предназначены только для однократного использования.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Лейкостим® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Не отмечено влияния препарата Лейкостим® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Раствор для внутривенного и подкожного введения, 150 мкг/мл (15 млн. МЕ/мл) и 300 мкг/мл (30 млн. МЕ/мл).

При температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту

Закрытое акционерное общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД"), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия